疱疹性湿疹发病机制的研究进展

疱疹性湿疹发病机制的研究进展 [标签:url] [标签:科室] 摘要：大部分AD患者中编码丝聚蛋白（FLG）的FLG基因发生无效突变，导致FLG在皮损及非皮损区角质层均显著减少，不仅利于HSV穿越皮肤角质层防线诱导皮炎形成及加重，而且抑制病毒复制能力也显著下降。  　　疱疹性湿疹（EH）是指在患有特应性皮炎（AD）或其他湿疹样皮肤病的基础上感染单纯疱疹病毒（HSV），在原有皮损上快速出现密集或散在分布的形态单一的脐凹状水疱。水疱好发于头颈部及躯干，严重者可泛发全身，水疱周围有红晕，可相互融合成片，破溃后可继发成脓疱。对比AD和EH发现，EH较AD皮损发生年龄小，皮损严重程度重，面积大，好发于头颈部，且更易继发金黄色葡萄球菌感染，并发哮喘、食物过敏。实验室检查发现，其外周血嗜酸性粒细胞数量较高，血清趋化因子配体17水平和血清总IgE水平更高，特别是烟曲霉、马拉色菌、桦树花粉特异性IgE。EH是AD的严重并发症，常伴发高热、精神萎靡、淋巴结病、脑炎脑膜炎等，甚至损害重要脏器而危及生命。HSV感染是EH发病的先决条件，尤其是HSV-1多见。　　1皮肤屏障功能受损　　大部分AD患者中编码丝聚蛋白（FLG）的FLG基因发生无效突变，导致FLG在皮损及非皮损区角质层均显著减少，不仅利于HSV穿越皮肤角质层防线诱导皮炎形成及加重，而且抑制病毒复制能力也显著下降。皮肤组织中的紧密连接蛋白是维持皮肤屏障功能的重要物质，其中闭合蛋白是维持紧密连接特有的栅栏和屏障功能。AD患者非皮损上皮的闭合蛋白显著减少，导致紧密连接作用受损，有利于HSV-1进入皮肤，使AD患者更易患EH。　　2抗病毒免疫应答异常　　2.1Toll样受体(TLR)2：HSV穿透受损的皮肤屏障后，其表面糖蛋白B可与表达TLR-2的固有免疫细胞结合，通过髓样分化因子88和 坏死因子受体相关因子6途径激活核转录因子kB，促进细胞分泌IL-1、IL-6、IL-8和IL-12等炎症因子。AD患者中带有TLR2基因R753Q突变的患者具有更严重的临床表型，可能与TLR2基因突变引起炎症反应加重有关。　　2.2干扰素（IFN）：研究发现，IFN基因及IFN受体基因、干扰素调节因子2基因、HLAB7等位基因等均与EH密切相关。EH患者血清中IFN-α、IFN-β、IFN-γ水平均低于AD患者和健康人。HSV体外刺激EH患者外周血单个核细胞后，减少IFN-α和IFN-γ的分泌。　　2.3胸腺基质淋巴细胞生成素：近年研究发现，胸腺基质淋巴细胞生成素是参与EH免疫应答偏向Th2型应答的重要物质，是一类由上皮细胞衍生的类似IL-17的细胞因子，通过与胸腺基质淋巴细胞生成素受体与IL-17受体α链组成的异二聚体受体结合而发挥生物学作用　　2.4抗菌肽：EH患者皮损区表达的组织蛋白酶抑制素、β防御素2、β防御素3减少，说明Th2型免疫应答主导使得角质形成细胞分泌抗菌肽减少是AD易患EH原因之一。抗菌肽减少还可使金黄色葡萄球菌在皮肤中定植率显著增高，而金黄色葡萄球菌分泌的α毒素能促进HSV-1进入皮肤角质形成细胞并加强HSV-1在细胞内复制。　　2.5调节性T细胞：不管是原发HSV感染引起的EH患者还是复发的EH患者，病程早期外周血单个核细胞中CD4+Foxp3+调节性T细胞数量均增多，而在治愈后复发患者CD4+Foxp3+调节性T细胞数量迅速降至正常，原发HSV感染引起EH患者CD4+Foxp3+调节性T细胞数量下降速度慢。进一步研究发现，早期调节性T细胞不仅数量增多而且作用强，主要抑制自然杀伤细胞及产生IFN-γ的CD8+T细胞的抗病毒作用。　　3结语　　FLG及紧密连接闭合蛋白减少使皮肤屏障功能受损及IFN、抗菌肽减少导致的固有免疫应答减弱；Th2型免疫反应占主导、调节性T细胞水平异常导致适应性免疫应答异常等多因素共同参与了疱疹性湿疹的发病。尽早深入认识各因素在EH发病中的可能机制能为防治提供重要线索。